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贺峰博士:创新结构,高效低毒,新型ADC药物引领HER2乳腺癌精准治疗时代

发布时间:2024-07-18 20:41:04编辑:祝保明来源:

导读 小枫来为解答以上问题。贺峰博士:创新结构,高效低毒,新型ADC药物引领HER2乳腺癌精准治疗时代,这个很多人还不知道,现在让我们一起来看看...

小枫来为解答以上问题。贺峰博士:创新结构,高效低毒,新型ADC药物引领HER2乳腺癌精准治疗时代,这个很多人还不知道,现在让我们一起来看看吧~.~!

  SHR-A

  1811作为恒瑞医药(600276)研发的新型人表皮生长因子受体2(HER2)定向抗体缀合(ADC)药物,通过独特的药物设计,可在减少副作用的同时维持卓越的疗效。在2023年美国癌症研究协会(AACR)年会上,恒瑞医药公布了SHR-A1811在HER2表达/突变的不可切除晚期或转移性实体瘤中开展的临床前研究数据及临床I期试验数据,展现出了相较于T-DXd的竞争优势。近期,该创新药物也有多项研究即将公布更新结果。在此背景下,本文特邀恒瑞医药副总经理贺峰博士,从研发角度深入解读SHR-A1811的设计理念,畅谈对恒瑞医药ADC管线的展望。

  优化结构,减毒增效,第三代ADC药物SHR-A1811横空出世

  根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的数据,2020年新确诊的女性乳腺癌患者约有226万例,乳腺癌已成为全球第一大恶性肿瘤1。HER2阳性(IHC 3+或IHC 2+/ISH+)乳腺癌患者占全部乳腺癌患者的15%-20%,HER2低表达(IHC 1+或IHC 2+/ISH-)占全部类型乳腺癌的45%-55%2,是构成乳腺癌疾病负担的主要类型。多数HER2阳性乳腺癌患者会发生耐药而出现疾病进展,而HR阴性的HER2低表达患者主要治疗手段为化疗,二者后线治疗选择均十分有限。

  ADC药物T-DXd的问世,为HER2阳性和低表达乳腺癌患者的后线治疗提供了新选择。T-DXd临床的亮眼表现主要归功于其载荷,即毒素DXd。该毒素具有充分的临床实践,毒性适中,病人可耐受;具有较好的水溶性,能与抗体形成稳定的高DAR值ADC药物;具有较强的旁观杀伤效应,能通过渗透作用,进入较临近的、离血液循环较远端的肿瘤组织以及HER2阴性的肿瘤细胞内而发挥杀伤作用;抗体与DXd的连接具有相当的稳定性,能有效防止毒素的非靶向释放。

  贺峰博士表示,对于SHR-A1811,恒瑞医药的设计理念是在维持T-DXd卓越疗效的同时,能进一步“减毒”:①增强毒素结合连接子的稳定性以避免毒素的不受控释放。②尽量不改变对拓扑异构酶I的抑制程度,尤其避免大幅提高其抑制活性。③较大程度地提升毒素的渗透性(PAMPA),以增强旁观杀伤。④在能较大程度提高渗透性的前提下,尽量选择亲水性高的毒素以匹配可能的高DAR值选项。⑤在保证疗效的前提下,尽量采用较低DAR值,减少毒素进入人体内的总量。

  在结构优化过程中,SHR-A1811的有效载荷与连接子临近处引入了一个手性环丙基,得到毒素SHR9265,其形成的空间位阻增强了二者间的化学稳定性,一定程度上阻止了毒素在血浆中发生不受控裂解释放,避免了毒素提前释放相关的毒副作用。2023年AACR公布的研究数据证实,SHR-A1811与人血浆21天的孵育实验只能检测到微量的毒素释放(图1)3;在临床受试者的血液中,高剂量下也只能检测到极微量的毒素4。

  图1 SHR-A1811与各种属血浆21天孵育实验

  同时此次公布的毒素SHR9265与SHR7971(按DXd结构合成的对照毒素)头对头比较表明3,SHR9265对DNA拓扑异构酶I的抑制程度与SHR7971相当或稍弱,但对各种细胞系的生长抑制IC50强2-3倍(表1),这可能是SHR9265透膜性提高的结果。值得一提的是,ADC是通过内吞作用进入细胞释放毒素,因此,ADC对细胞系的生长抑制不能展现毒素本身的透膜性。

  表1 SHR9265和SHR7971细胞毒性对比

  DAR值(即抗体上所结合药物分子的个数)是ADC药物最重要的属性之一,决定了可以输送到肿瘤的“有效载荷”,其选择与ADC药物的有效性和安全性息息相关。贺峰博士指出,虽然体外细胞实验可观察到杀伤抑制活性随DAR值的增加而增强,但体内的情况会复杂很多,需要平衡安全性的因素。因此,在SHR-A1811的DAR值设计上,也平衡考虑了疗效与可能的毒性。基于临床上HER2低表达的肿瘤表面的HER2拷贝数并不低和SHR9265更强的渗透性,以按T-DXd结构合成的对照药物为基准,用SHR9265合成了DAR值为4、6、8的ADC试验药物,进行体外旁观杀伤试验和体内肿瘤模型动物药效试验。DAR值为6的药物相较于DAR值为8的药物,在降低了25%的毒素用量,提升安全性获益的同时,也展现了相同或相似的疗效(图2, 3)。

  图2 10nM的ADC浓度下5天旁观杀伤实验

  图3 MDA-MB-468旁观杀伤效应抑制杀伤曲线

  自主研发,布局深远,恒瑞医药ADC药物管线领跑国内

  HER2属于表皮生长因子受体(EGFR)家族,在多癌种中起到重要的生长调节作用,其表达量在多种肿瘤细胞与正常组织细胞中差别极大,介导内吞能力较好,是ADC的优选靶点。而ADC药物既具有小分子药物的强大细胞毒性、扩散和渗透等能力,也保留了单克隆抗体的特异性,形成了靶向化疗,具有强大的生命力。因此,HER2靶向ADC被认为是治疗HER2阳性和低表达癌症的朝阳方向。

  HER2赛道争夺之战持续已久,领域内ADC产品在曲妥珠单抗或其他表位的抗体上无法拉开差距,分子的性质由各个组分的组合整体决定,因此,毒素、连接子及偶联技术和DAR值的选择就成为差异化设计的重点和成功与否的关键。面对这样的挑战,贺峰博士对SHR-A1811期望颇丰:“SHR-A1811在T-DXd的结构基础上进一步优化,在多癌种中取得了良好的ORR及安全性数据4,未来会布局多适应症,开展联合用药,开拓差异化路径,为患者带来生存时间和生存质量的双重获益。”

  恒瑞医药目前已开发出“恒瑞模块化ADC平台HRMAP(Hengrui Modular ADC Platform)”,能快速合成各类ADC分子进行筛选。该HRMAP中包含多种靶向抗体、多种机制的毒素、多种连接子和定点连接技术。这个平台已产生了多款ADC药物并进入到了临床阶段,覆盖多个靶点及疾病领域。SHR- A1811在2023年AACR大会上的亮眼数据无疑是恒瑞原研创新药物优异成绩的一个缩影。恒瑞医药未来在新技术新药物形式的研发投入将会进一步加大,在研发端持续跟踪前沿技术,并坚持自主研发之路。

  专家简介

  贺峰 博士

  江苏恒瑞医药副总经理

  上海恒瑞医药研发中心首席执行官

来源:中国医学论坛报今日肿瘤

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