使用RNA干扰纠正福山肌营养不良症患者遗传密码中的错误

肌营养不良症是一种使人衰弱的疾病，会导致肌肉逐渐衰弱和丧失。福山先天性肌营养不良症(FCMD)是日本第二常见的儿童肌营养不良症，是一种严重的神经肌肉疾病，其特征是全身性肌肉无力、肌张力下降、眼睛异常、脑畸形、心肌病、癫痫和与智力相关的癫痫发作失能。

FCMD是由“fukutin”(FKTN) 基因的遗传异常引起的。由藤田保健大学医院临床遗传学系副教授Mariko Taniguchi-Ikeda博士领导的来自日本的研究人员最近能够克服FKTN基因的这一缺陷并恢复其正常的生物学功能。

使用称为反义寡核苷酸外显子跳跃的实验技术，该团队纠正了 FKTN 基因中的一个错误，该错误阻止了生物学上重要的蛋白质的化学糖基化。为此，该团队设计了特定的反义寡核苷酸——可以与特定 RNA 分子结合的小片段 DNA 或 RNA。然后，研究人员使用这些反义寡核苷酸对患者来源的细胞进行了实验，以验证他们的假设。

Taniguchi-Ikeda 博士解释说：“我接诊 FCMD 患者已超过 20 年。我们研究的目标是找到治愈这种顽固性疾病的方法。FCMD 是日本人群中第二常见的儿童肌营养不良症类型.我们之前的研究表明，携带反转录插入的患者可以通过引入反义寡核苷酸进行治疗。”

“目前正在进行临床试验。但是，对于携带深内含子杂合变异的患者，尚无治疗方法。我们的研究结果表明，反义寡核苷酸的外显子跳跃作为治疗深内含子变异患者具有巨大的潜力。”

该研究的基本前提是基于涉及 FKTN 的生理机制。FKTN 基因负责产生“核糖醇-磷酸转移酶”——一种将糖基化学转移到α-抗肌萎缩聚糖 (α-DG) 的酶。α-DG 是存在于细胞骨架中的一种关键蛋白质——一种由蛋白质细丝和小管组成的大型网络，可赋予活细胞形状和连贯性。

FKTN 基因的遗传异常阻止它表达功能完整的核糖醇磷酸转移酶。这种减少的功能反过来又阻碍了生物中继中的一个关键过程——α-DG 的糖基化。顺便说一句，糖基化或糖分子与脂质和蛋白质等非糖部分(如本例中的 α-DG)的连接对于确保这些部分的结构稳定性和功能性非常重要。

该发现已发表在《人类分子遗传学》上，具有直接意义，因为专门设计的反义寡核苷酸在通过 RNAi 引入患者来源的细胞时能够跳过基因受影响的区域，从而恢复正常FKTN 蛋白的产生和随后的 α-DG 糖基化。

近年来，针对某些类型的神经肌肉疾病的根治疗法有了显着发展。尽管直到最近才出现有效的治疗方法，但在过去几年中，一些治疗方法已经进入临床阶段。更具体地说，近年来，旨在改变 RNA 加工和功能的药理学 RNA 剪接调制取得了显着进展。

共同作者、藤田保健大学教授 Hiroki Kurahashi 补充说：“携带异常 FKTN 基因的 FCMD 患者会产生非糖基化 α-DG，这使他们从青春期就卧床不起。他们还需要呼吸支持、饲管、以及他们家人的终生照顾。因此，我们最初的实验具有至关重要的意义。”

受到他们体外研究结果的鼓舞，研究团队现在提议通过建立涉及 FCMD 患者的大规模临床试验来进行转化工作。主要作者 Sarantuya Enkhjargal，博士。Fujita Health University Hospital 的学生总结道：“食品和药物管理局已经批准了八种反义寡核苷酸用于治疗多种疾病。我们的研究结果在体外水平上很有前景。进一步研究动物模型的体内疗效和安全性将然而，在这种方法最终用于临床试验之前需要。”

然而，这些发现为受这种严重疾病影响的众多患者及其家人带来了一线希望。

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