利用免疫系统创造类器官

在许多方面，我们的肠道是我们身体和周围世界之间的前门。它们有助于消化我们的食物并吸收我们的药物。当有害细菌、病毒和过敏原入侵时，它们会发出警报信号。

当肠道功能障碍或在发育过程中无法正常形成时，可能会发生多种胃肠道疾病;如炎症性肠病 (IBD)、嗜酸性粒细胞性食管炎 (EoE) 和乳糜泻。许多传染病，从轻微到致命，也始于肠道。

现在，辛辛那提儿童医院的科学家报告说，在长达数年的探索中取得了重大突破，以建立一个更好的胃肠道疾病研究模型。他们成功地开发出一种复杂的下一代肠道类器官，其中包括功能性免疫系统的关键元素。

详细研究结果于26年2023月<>日在线发表在《自然生物技术》上。合著者说，这是第一个结合功能性免疫系统的任何类型的体内类器官(心脏，肝脏，胃等)。

“类器官不仅支持迁移的免疫组织 - 而不是排斥它们 - 而且这些免疫细胞和结构继续改善肠道本身的发育，特别是其识别外来抗原的能力，”通讯作者Michael Helmrath博士说。

为期五年的项目融合了“人性化”小鼠和类器官技术

许多有助于证实新发现的实验是由第一作者Carine Bouffi博士领导的，他当时是辛辛那提儿童医院Helmrath实验室的成员，现在是制药公司Boehringer Ingelheim的资深科学家。总体而言，这项工作涉及五个机构的20名科学家。

这项工作始于生长肠道类器官，遵循辛辛那提儿童医院干细胞和类器官医学中心(CuSTOM)专家于2011年创建的创新过程。该团队是世界上第一个从诱导多能干细胞(iPSCs)中产生功能性肠道类器官的团队，iPSCs是一种由成熟人类细胞而不是胎儿组织制成的干细胞。自那以后，该中心取得了几个里程碑，包括生产世界上第一个食道和胃类器官。

在培养皿中生长28天后，微小的类器官球已经达到了几毫米的大小。然后是下一个关键步骤：将类器官移植到免疫抑制的小鼠中，以避免对人体组织的排斥反应。

在这项研究中，为了研究免疫系统在发育过程中的作用，研究小组使用经过基因改造的“人源化”小鼠来抑制自己的免疫系统，从而使移植的人类免疫细胞发挥作用。世界各地的许多研究中心在他们的项目中使用类似的人源化小鼠。

团队成员进行了精细的手术，通过将类器官放置在肾脏周围的膜下，将类器官移植到小鼠体内。在那里，类器官继续增长1多倍，直径约000厘米(大约豌豆大小)。

在12周，16周和20周，实验室团队收集类器官以分析它们所含的细胞类型。他们发现类器官含有多种类型的人类免疫细胞，这些细胞从人源化小鼠迁移而来，包括CD45 +细胞和称为肠道相关淋巴组织(GALT)结构的重要细胞形成。

“我们看到来自人源化小鼠的免疫细胞迁移到类器官，”Helmrath说。“我们看到了相同类型的细胞，遵循相同的发育顺序，我们在人类发育中看到。

重要的是，研究小组进一步证实，功能性M细胞 - 一种关键类型的免疫信号细胞 - 仅在人源化组织暴露于特定细菌抗原时才产生。实现这一目标需要将微小发育中的肠道内部暴露于大肠杆菌的碎片中，大肠杆菌是一种通常在人体肠道中发现的微生物。这触发了类器官组织分泌抗体以响应暴露。

“当我们开始这个项目时，我们不知道在人源化小鼠中植入肠道类器官是否有效，因为以前从未做过，”Bouffi说。“当我们得到第一个结果时，我们看到类器官中免疫细胞的浸润，我认为宿主小鼠正在排斥类器官。但经过进一步分析，我们发现免疫细胞实际上是有组织的，后来发育成与人体肠道相当的免疫组织。类器官是非凡的。

下一代肠道类器官的潜在用途

Helmrath说，这些改进的类器官的首次应用可能涉及将它们用作测试平台，以更多地了解影响消化道的许多免疫介导的疾病。与动物模型不同，类器官可以生长以更准确地反映常见疾病状态的遗传条件，甚至可以充当模仿特定患者器官组织的“化身”。

“这些发现具有广泛的潜在应用，不仅适用于肠道类器官，而且适用于受免疫介导疾病影响的所有器官，”Helmrath说。

从长远来看，科学家们希望在具有更大动物宿主的小鼠身上复制他们的成功，这些动物宿主可以产生更多的人类类器官组织。如果成功，实验室启动的器官组织最终可能会作为活体贴片，帮助受损器官在人们需要全器官移植之前自行愈合。

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