堵住肿瘤的免疫细胞渗漏可以改善皮肤癌的治疗

在小鼠和人体细胞中进行的实验表明，当一种新的治疗方法阻止了它们从黑色素瘤肿瘤中逃逸时，可用于对抗皮肤癌的专门免疫细胞的数量增加了一倍。

领导这项研究的纽约大学朗格健康中心及其 Perlmutter 癌症中心的研究人员发现，将免疫细胞退出的化学阻断剂与另一种药物类型(一种免疫疗法)结合使用，可以阻止一半以上受试小鼠的黑色素瘤肿瘤扩大。以前单独的免疫疗法未能阻止癌症的生长。

研究人员说，免疫疗法的最新进展，旨在帮助人体免疫防御系统检测和杀死癌细胞的药物，就像入侵病毒一样，大大改善了癌症治疗。这些治疗通过增强免疫细胞的作用来发挥作用，免疫细胞既可以直接攻击癌症，又可以防止癌细胞逃避免疫系统的识别。

称为免疫检查点抑制剂的最新一代免疫疗法可保护抗肿瘤 T 细胞免于失活，并已成为黑色素瘤治疗的中流砥柱。虽然这些药物治疗并非对所有患者都有效，但之前的研究表明，拥有更多的整体 T 细胞，尤其是当位于肿瘤中心时，会使药物更有效。

这项新研究于 2 月 27 日在线发表在《自然免疫学》杂志上，表明称为 CD8 T 细胞的关键免疫细胞聚集在肿瘤周围和附近的淋巴管附近时会逃避黑色素瘤肿瘤，淋巴管将免疫细胞带到全身。事实上，研究人员发现，在皮肤缺乏淋巴管的小鼠中，更多的 T 细胞在肿瘤内积聚。

进一步的实验表明，信号分子趋化因子 CXCL12 及其相关受体蛋白 CXCR4 吸引 T 细胞并将其移向淋巴管。当研究人员阻断 CXCL12 或 CXCR4 时，T 细胞无法从肿瘤中迁移出来，而是停留在肿瘤中心。

总而言之，研究人员表示，这些结果证明了 T 细胞如何可能被 CXCL12 吸引到肿瘤的外缘并更靠近淋巴管，CXCR4 在那里促使 T 细胞离开肿瘤。当研究人员将免疫疗法与 CXCR4 的化学阻断剂结合使用时，小鼠肿瘤中的 T 细胞数量翻了一番，一半的肿瘤停止生长。

“我们的研究首次证实了 CD8 T 细胞如何通过向附近淋巴管发送趋化因子信号来逃避黑色素瘤肿瘤，从而使肿瘤不易受到抗癌免疫治疗的影响，”该研究的首席研究员、博士后研究员 Maria Steele 博士说。在纽约大学格罗斯曼医学院和珀尔马特癌症中心的罗纳德·O·佩雷尔曼皮肤科。“这些发现表明 T 细胞从肿瘤中循环出来，重塑了肿瘤免疫学的科学观点，即 T 细胞随机发现并靶向肿瘤细胞。”

“我们的研究表明，阻断这种逃逸途径可以让免疫疗法更好地对抗皮肤癌细胞的生长，”研究高级研究员 Amanda Lund 博士说。

该研究的其他结果之一是 T 细胞渗漏取决于它们的效力，或者它们与肿瘤细胞上的靶蛋白结合的强度。最有效的 T 细胞在肿瘤内停留的时间越长，它们遇到靶癌细胞的可能性就越大，这些 T 细胞就越有可能留在肿瘤内。研究人员说，增加这些 T 细胞在肿瘤内停留的初始时间可能有助于改善治疗。

“这些结果表明，这不仅是为了让 T 细胞进入黑色素瘤肿瘤，而且还在于让这些 T 细胞通过正确的信号到达正确的位置，以驱动最特异和持久的免疫反应，”该研究所的副教授 Lund 说。 Ronald O. Perelman 皮肤病学系和纽约大学格罗斯曼医学院病理学系以及 Perlmutter 癌症中心。

研究人员说，这项研究总体上表明，淋巴系统可能将 T 细胞从肿瘤中再循环出来。对于一些患者来说，需要阻断退出信号，即 CXCR4 和/或 CXCL12，以改变平衡，使 T 细胞在肿瘤内保持足够长的时间，以使免疫疗法发挥作用。

作者说，未来的研究将着眼于阻断肿瘤T 细胞退出如何影响免疫疗法，他们还计划不仅着眼于趋化因子信号，而且着眼于淋巴管中的其他分子通路，以增加T细胞内部的“停​​留时间”肿瘤。

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