超小分子作为阿尔茨海默病的新靶点

荷兰神经科学研究所 和 VIB-KU 鲁汶脑与疾病研究中心的一项新研究 表明，一种名为 microRNA-132 的非常小的分子可以对不同的脑细胞产生重大影响，并可能在阿尔茨海默病中发挥作用。

RNA 是一种分子，与 DNA 一样，由一系列相互连接的构件组成。长期以来，人们认为 RNA 仅充当 DNA 的信使和副本，使 DNA 能够转化为蛋白质。然而，也有不编码蛋白质的 RNA 片段。微小 RNA 是这些非编码 RNA 分子的一个例子。尽管体积小，但它们有一个主要功能：它们可以与 RNA 结合，从而影响基因和蛋白质的表达。在许多不同的疾病中，包括阿尔茨海默氏症，microRNAs 通常失调。

阿尔茨海默病患者经常表现出 microRNA 谱的破坏和改变，尤其是 microRNA-132 的显着减少。但这种分子真的在疾病中发挥作用，还是这种减少只是巧合?先前对小鼠模型的研究表明，增加 microRNA-132 水平会导致新脑细胞的产生并改善小鼠的记忆力。虽然许多研究人员认为蛋白质淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的主要原因，但另一种称为 tau 的蛋白质和炎症似乎也起着重要作用。MicroRNA-132 已显示出对小鼠淀粉样蛋白和 tau 病理的积极影响。然而，确切的机制仍然未知。

microRNA-132在不同细胞类型中的作用

研究人员 Hannah Walgrave、Amber Penning、Sarah Snoeck、Giorgia Tosoni 及其由 Evgenia Salta 领导的团队(与比利时 KU Leuven-VIB 的 Bart De strooper 小组合作)研究了 microRNA-132 在不同细胞类型中的作用. 他们通过增加和减少它们来操纵小鼠模型中 microRNA-132 的水平。随后，他们使用一种称为单细胞 RNA 测序的特殊技术来检查大脑中每种细胞类型发生变化的基因。

Amber Penning：“一个 microRNA 可以有多个目标，这使得它们对具有多个病理方面的疾病很感兴趣。然而，这也使他们的研究具有挑战性，因为您如何找到这些目标?我们知道 microRNA-132 在神经元中执行各种功能，但令人惊讶的是，我们发现这种 microRNA 在小胶质细胞(大脑的免疫细胞)中也发挥作用。这在阿尔茨海默氏症的案例中很有趣，因为我们相信神经炎症起着重要作用。”

细胞状态的变化

“当我们增加这些小胶质细胞中的 microRNA-132 时，我们观察到从疾病相关状态转变为更平衡的稳态状态。我们在小鼠大脑和人类细胞系中都看到了这一结果。然而，这种变化是积极的还是消极的，需要通过后续实验进一步调查。有不同的理论表明，这种与疾病相关的状态最初可能有助于疾病早期的细胞清除，但后来变得过度，导致健康细胞死亡。我们仍然需要确定细胞变得更加稳态有多大益处。因此，我们在下结论时需要谨慎。”

“这项研究最重要的方面是证明 microRNA-132 也在小胶质细胞中发挥作用，并能影响神经炎症。下一步是检查在阿尔茨海默氏症小鼠模型中增加神经元和小胶质细胞中的 microRNA-132 是否有任何实际效果。这同样适用于我们使用的人类细胞系。在这项研究中，我们只使用了健康的对照细胞系，但我们将在阿尔茨海默氏症细胞系中进行进一步的测试，看看是否有任何影响。”

最终目标

“最终目标是增加阿尔茨海默病患者的 microRNA-132 作为治疗策略。目前，我们正在阿尔茨海默氏症小鼠体内使用病毒(包含 microRNA)，可以通过静脉直接注射到静脉中。这使得最终将这种策略转化为临床变得更容易，因为我们正在使用一种病毒，理论上，这种病毒也可以注射到手臂中。除了阿尔茨海默病，还有其他神经退行性疾病表现出相同 microRNA 的减少。因此，这些结果也可能与其他疾病有关。”

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